Moleküler genetik alanında, çoğu genetik çalışmanın odak noktası olan Tüm Ekzom Dizileme (WES), genomun protein kodlayan yaklaşık %2’lik kısmını inceler. Ancak bu, klinik hastalıkların temel nedenini anlamak için bizlere çok önemli bilgiler sunsa da, metabolik sağlık gibi karmaşık özelliklerin genetik temelini tam olarak anlamamız için yeterli değildir. Zhao ve çalışma arkadaşları tarafından Nature Genetics dergisinde yayınlanan bu çalışma, “UK Biobank” ve “All of Us” programlarından 708.956 bireyin Tüm Genom Dizileme (WGS) verisini kullanarak, geleneksel yöntemlerle gözden kaçan nadir, protein-kodlayan varyantların izini sürüyor.
Bu büyük popülasyon ölçeği, BMI (Vücut Kitle İndeksi) ve diğer metabolik sağlık göstergeleri ile ilişkili yeni biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmamızı sağladı.
Çalışmanın Kritik Keşfi: RIF1 Geni ve Metabolizma
Araştırmanın en çarpıcı sonucu, DNA çift sarmal kırık onarım genlerinden biri olan RIF1‘deki Nadir Protein-Kesici Varyantların (Protein Truncating Variants, PTV) keşfidir.
- Varyant Tipi: RIF1 genindeki bu PTV’ler, proteinin normal işlevini erken durdurarak genetik bir “hasar” yaratır.
- Etkisi: Bu PTV’lere sahip bireylerde, Vücut Kitle İndeksi (BMI) üzerinde belirgin ve önemli bir etki gözlemlenmiştir.
- Biyolojik Önemi: RIF1, temel olarak genom stabilitesini korumak için DNA onarım yollarında görev yapar. Metabolik sağlık üzerindeki bu güçlü etki, DNA onarım mekanizmaları ile enerji metabolizması arasında daha önce tam olarak anlaşılamayan yeni bir bağlantıya işaret ediyor. Bu durum, hücresel stres ve genom stabilitesinin, metabolik düzenlemeyi nasıl etkilediğine dair paradigmayı değiştirebilecek niteliktedir.
İnsanlık İçin Önemi ve Uygulamaları:
- Hassas Teşhis ve Risk Tayini: Nadir varyantları bu ölçekte haritalayarak, tip 2 diyabet veya obezite riski taşıyan bireyleri çok daha erken ve kesin bir şekilde tanımlayabiliriz.
- Yeni İlaç Hedefleri: RIF1 gibi genlerin metabolik yollardaki beklenmedik rolünün aydınlatılması, obezite ve ilişkili hastalıklar için yeni terapötik hedefler geliştirme potansiyeli sunar. DNA onarım yolaklarına odaklanan bir ilaç, metabolizmayı dolaylı yoldan etkileyebilir.
- Büyük Verinin Gücü: Bu çalışma, büyük popülasyon kohortlarından elde edilen WGS verisinin gücünü gösteriyor ve gelecekteki genetik araştırmaların sadece yaygın varyantlara değil, aynı zamanda nadir ve yüksek etkili varyantlara da odaklanması gerektiğini kanıtlıyor.
Bu çalışma, moleküler genetik ve metabolizma alanları arasındaki kesişim noktasını derinleştirerek, kişiselleştirilmiş tıp yolculuğumuzda hayati bir adım atmamızı sağlıyor.
Sizce DNA onarım proteinlerinin metabolik düzenlemedeki rolünün tam olarak anlaşılması, kronik hastalıkların tedavisine nasıl bir yön verecek? Yorumlarınızı merak ediyorum. 👇
Yazar: Akın Sevinç
Editör: Umut Batuhan Sarı
Referanslar:
1. Zhao, Y., Lockhart, S., Liu, J., Li, X., et al. (2025). Population-scale gene-based analysis of whole-genome sequencing provides insights into metabolic health. Nature Genetics, doi: 10.1038/s41588-025-02364-2.
2. Sudlow, C., et al. (2015). UK Biobank: An Open Access Resource for Identifying the Causes of a Wide Range of Complex Diseases. PLoS Medicine, 12(3): e1001779.
3. Wadman, M. (2018). The ‘All of Us’ research program. Nature, 553(7688): 281-283.
4. Savage, D.B., et al. (2020). The role of RIF1 in metabolic regulation: Beyond DNA repair. Genes & Development, 34(11-12): 715–725.
5. MacArthur, D.G., et al. (2012). A systematic assessment of the regulatory consequences of protein-truncating variants in the human genome. Science, 335(6070): 823-828.
