Uzun bir zamandır süregelen bir sorunun yanıtını bulmaya nihayet bir adım daha yaklaştık. Yüksek görülme sıklığı ile sağlık sistemimizin merkezinde bulunan virüslerden olan Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile karmaşık ve yıkıcı bir otoimmün hastalık olan Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) arasındaki ilişki, uzun süredir çözülmeyi bekleyen bir gizemdi.
Dr. William H. Robinson ve ekibinin Science Translational Medicine dergisinde yayınlanan çalışması, bu ilişkinin somut biyolojik mekanizmasını ortaya koyarak, lupus patogenezine önemli bir ışık tutuyor. Bulgular, EBV’nin bağışıklık sisteminin en kritik savunma hücrelerini, yani B hücrelerini enjekte ederek yeniden programlayabildiğini gösteriyor.
Lupus’un Gizemi ve Otoreaktif B Hücreleri
Lupus, bağışıklık sisteminin kendi dokularına, özellikle hücre çekirdeğindeki moleküllere karşı savaş açtığı bir hastalıktır. Bu saldırının ana mimarları, normalde enfeksiyonla savaşmak için antikor üreten B hücreleridir. Ancak lupusta bireyin “kendi hücrelerini” “yabancıdan” ayırt etme yeteneğini kaybeden otoreaktif B hücreleri, vücudun kendi nükleer moleküllerine saldıran antikorlar (antinükleer antikorlar) üretmeye başlar.
Normal şartlarda sayıları az olan ve inaktif tutulan bu otoreaktif B hücreleri, EBV’nin devreye girmesiyle kader değiştiriyor.
EBV’nin Kritik Rolü: Hücreleri Yeniden Programlama
Araştırmacılar, geliştirdikleri EBV’ye özgü tek hücreli RNA dizileme (EBV-seq) platformunu kullanarak, EBV’nin izlerini sürebildi ve virüsün SLE hastalarındaki otoreaktif antinükleer antijen B hücrelerini hedef aldığını kanıtladı.
Enfeksiyon sonrasında bu hücreler:
* Driver Hücrelere Dönüşüm: Normal davranışlarını yitiriyor ve otoimmün inflamasyonu sürdüren “Driver” (sürücü) hücreler haline geliyor.
* Antijen Sunan Hücre Fonksiyonu: EBV ile enfekte olan B hücreleri, güçlü antijen sunan hücre (Antigen Presenting Cell, APC) transkripsiyonel yolları ile ilişkilendirilen özellikler sergilemeye başlıyor.
* EBNA2 proteini: Bu kritik yeniden programlamanın, EBV’nin EBNA2 proteini tarafından doğrudan yönlendirildiği ve bu proteinin APC hücrelerinde bulunan genlerinin düzenleyici bölgelerine bağlandığı tespit edildi.
EBNA2 Proteini:
Epstein–Barr virüsü nükleer antijen 2 (EBNA-2), latent olarak enfekte olmuş B lenfositlerinde ifade edilen altı EBV viral nükleer proteininden biridir ve bir transaktivatör proteinidir. EBNA2, latent viral transkripsiyonun düzenlenmesinde rol oynar ve EBV ile enfekte olmuş hücrelerin ölümsüzleşmesine katkıda bulunur. EBNA2, hücresel diziye özgü DNA bağlayıcı proteinlere, JK rekombinasyon sinyal bağlayıcı proteinine (RBP-JK) ve PU.1‘e bağlanan bir adaptör molekülü görevi görür; ayrıca RNA polimeraz II transkripsiyon kompleksinin birden fazla üyesiyle birlikte çalışır.
Dr. Robinson ve ekibi tarafından yayınlanan çalışma, bu enfekte B hücrelerinin, otoreaktif T yardımcı hücrelerini aktive etme kapasitesine sahip olduğunu gösterdi. Bu durum, aktif hale gelen T hücrelerinin, enfekte olmayanlar da dâhil olmak üzere diğer otoreaktif B hücrelerini ve plasmablastları da aktive ederek sistemik otoimmün tepkiyi körüklediği bir zincirleme reaksiyona yol açıyor.
Geleceğe Yönelik Etkileri
Bu keşif, EBV’nin nükleer antijene reaktif B hücrelerini enfekte edip, onları sistemik hastalığı teşvik etme potansiyeline sahip aktif APC’lere dönüştürerek lupus’un bir itici gücü olmasına dair mekanik bir temel sağlıyor.
Dr. Robinson ve ekibi, bu EBV kaynaklı mekanizmanın multipl skleroz ve romatoid artrit gibi diğer otoimmün hastalıkların da altında yatan mekanizma olmasından şüpheleniyor. Bu hipotez doğruysa, farklı otoimmün hastalıkların kökeninde ortak bir sürecin yattığı ve bu sürecin hedef alınarak birden fazla hastalığın tedavi edilmesinin veya önlenmesinin mümkün olabileceği anlamına geliyor.
Şu anda, B hücrelerini tüketen tedavilerin lupus hastalarında remisyon sağladığına dair kanıtlar mevcut. Bu yeni bilgi, gelecekteki tedavilerin odak noktasını, EBV ile enfekte olmuş bu “Driver” hücrelerin ortadan kaldırılmasına kaydırarak, potansiyel olarak kalıcı bir iyileşmeye bir adım daha yaklaşmamızı sağlayabilir.
Bu çalışma, milyonlarca lupus hastası için bir umut ışığı ve otoimmün hastalıklar alanında yeni bir araştırma döneminin başlangıcı olma niteliğindedir.
For the first time, we have a clear biological explanation of how Epstein-Barr virus can lead to lupus. That understanding could completely change how we approach prevention and treatment. Dr. William Robinson
Kaynaklar:
- Younis, S. et al. “Epstein-Barr virus reprograms autoreactive B cells as antigen-presenting cells in systemic lupus erythematosus,” Science Translational Medicine, Cilt 17, Sayı 824, 12 Kasım 2025.
- Robinson, W. H. “Q&A with William Robinson, MD- Epstein-Barr Virus and Lupus — Unlocking a Long-S” (https://medicine.stanford.edu/news/current-news/standard-news/ebv-lupus.html).
- Henkel T, Ling PD, Hayward SD, Peterson MG (July 1994). “Mediation of Epstein-Barr virus EBNA2 transactivation by recombination signal-binding protein J kappa”. Science. 265 (5168): 92–5.
- Wu DY, Kalpana GV, Goff SP, Schubach WH (September 1996). “Epstein-Barr virus nuclear protein 2 (EBNA2) binds to a component of the human SNF-SWI complex, hSNF5/Ini1”. Journal of Virology. 70 (9): 6020–8.
