Poligenik Risk Skoru (PRS), bireyin bir özellik veya hastalığa yönelik genetik yatkınlığının tahminidir. Bu skor, kişinin binlerce yaygın genetik varyanttan (tek nükleotid polimorfizmleri – SNP’ler) ne kadarının bir hastalığın gelişimine katkıda bulunduğunu tek bir skor halinde toplar. PRS’in karmaşık hastalıkların öngörüsü ve tedavisinde devrim yaratan potansiyelini anlamak için, en çarpıcı klinik uygulamalarından biri olan Meme Kanserinde PRS Hesaplaması örneğini detaylandıralım:
Meme Kanserinde PRS’in Rolü: Klinik Risk Değerlendirmesinin Ötesi
Meme kanseri, karmaşık bir genetik temele sahiptir. Geleneksel olarak risk değerlendirmesi, büyük etki gösteren nadir varyantlara (örneğin, BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonlar) ve ailesel öyküye odaklanırdı. Ancak bu nadir varyantlar, meme kanseri vakalarının sadece küçük bir kısmını açıklar. Geriye kalan riskin büyük bir kısmı, binlerce yaygın genetik varyantın kümülatif etkisi olan poligenik bileşen tarafından belirlenir. İşte PRS’in temel katkısı bu noktada başlar.
1. Hesaplama ve Klinik Kademelendirme
Meme Kanseri için PRS hesaplanırken izlenen adımlar ve klinik sonuçları:
- Temel GWAS Verisi: Meme kanseri ile ilişkili binlerce SNP’nin belirlendiği Genome Wide Association Studies (GWAS) verileri temel alınır. Bu veri setleri, her bir SNP’nin hastalık riskine ne kadar katkıda bulunduğunu gösteren etki büyüklüklerini (ağırlıklar) sağlar [1].
- Bireysel Genotip Verisi: Hastanın kişisel genomik bilgisi (örneğin, DNA dizileme veya SNP çipleri aracılığıyla) elde edilir.
- PRS Hesaplaması: Bireyin her bir risk SNP’sindeki genetik varyantı, ilgili etki büyüklüğü ile çarpılır ve bu değerler toplanarak tek bir PRS skoru elde edilir.
PRS skoru daha sonra bireyi, hastalığa yönelik genetik riskine göre gruplara ayırmak için kullanılır:
- Yüksek Risk Grubu: Nüfusun en üst %1’lik veya %5’lik PRS diliminde yer alan kadınlar, BRCA1/2 mutasyonu taşıyanlar kadar yüksek risk altında olabilir [2].
- Düşük Risk Grubu: En alt PRS diliminde yer alan kadınlar için risk, genel popülasyon riskinin çok altında olabilir.
2. Kişiselleştirilmiş Tıbba Yönelik Eylem Planları
Meme kanserinde PRS, standart klinik risk faktörleri (yaş, aile öyküsü, meme yoğunluğu vb.) ile birleştirilerek kişiselleştirilmiş tarama ve önleyici müdahalelere rehberlik eder:
Risk Grubu (PRS + Klinik Faktörler) > Önerilen Klinik Eylem Planı > Fayda ve Etki
- Çok Yüksek Risk (En Üst PRS Dilimi) > Yoğun Tarama: Daha genç yaşta Mamografi ve MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) taramalarına başlanması; kemoprevansiyon (riski azaltıcı ilaçlar) seçeneklerinin sunulması. > Erken evrede kanser tespiti ve Hastalıksız sağkalım oranlarının yükseltilmesi.
- Düşük Risk (En Alt PRS Dilimi) > Hafifletilmiş Tarama: Standart tarama sıklığının azaltılması veya ileri yaşa ertelenmesi. > Gereksiz biyopsi, radyasyon maruziyeti ve tanısal endişelerin azaltılması.
- BRCA1/2 Negatif Ancak Yüksek PRS > BRCA genlerinde mutasyon olmamasına rağmen, yüksek poligenik yük nedeniyle agresif yönetim ve tarama. > Yüksek risk altındaki “gözden kaçan” popülasyonun yakalanması.
3. Tedavi Kararlarındaki Rolü
Gelecekteki çalışmalarda PRS’in, sadece tarama değil, aynı zamanda tedaviye yanıtı öngörmede de rol oynaması beklenmektedir. Örneğin, bir tümörün genetik çevresi ve hastanın genel genetik riski, hangi kemoterapi veya hormon tedavisinin daha etkili olacağını belirleyebilir.
4. Analitik Zorluklar: Güvenilirlik ve Etnik Köken
Makale [1], PRS analizlerinin doğru bir şekilde yapılması için hayati öneme sahip olan zorluklara dikkat çekmektedir:
- Etnik Kökenin Dikkate Alınması: Meme kanseri PRS’leri, ağırlıklı olarak Avrupalı soyundan gelen (Avrupalı-Kafkas) popülasyonlardan elde edilen GWAS verilerine dayanmaktadır. Bu durum, diğer etnik kökenlerdeki kadınlar için PRS’in öngörü gücünü düşürür. Analizler, bu etnik farkı hesaba katmalı ve genetik eşitliği sağlamak için çeşitli popülasyonları içeren GWAS’lara yatırım yapılmalıdır.
- İstatistiksel Yöntem Seçimi: PRS hesaplamasında kullanılan LDpred veya Lassosum gibi gelişmiş yöntemler, SNP’ler arasındaki Bağlantı Dengesizliğini (LD) doğru bir şekilde modelleyerek, basit toplama yöntemlerine göre daha kesin skorlar sağlar [1]. Meme kanseri gibi yüksek oranda poligenik özellikler için bu, skorun gücünü maksimize etmek için elzemdir.
Sonuç
Meme kanseri örneği, PRS’in bireyselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş tıp uygulamaları için bir köşe taşı olduğunu göstermektedir. Doğru uygulanan ve yorumlanan PRS, klinisyenlerin ve hastaların risk yönetimi konusunda daha bilinçli ve hedefe yönelik kararlar almasını sağlar.
Yazar: Akın Sevinç
Editör: Umut Batuhan Sarı
Referanslar:
1. Choi, S. W., Mak, T. S.-H., & O’Reilly, P. F. (2020). Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nature Protocols, 15(7), 2417-2440.
2. Ma, X., et al. (2024). Polygenic risk scores for breast cancer: a comprehensive review and clinical perspective. Breast Cancer Research, 26(1): 1–18.
