Obezite, dünya çapında hızla yayılan ve çok sayıda komorbiditeye yol açarak halk sağlığını tehdit eden karmaşık ve önemli bir oranda kalıtsal altyapısı olan bir hastalıktır. Obezitenin etiyolojisinin, genetik ve yaşam tarzı faktörlerinin karmaşık bir etkileşimi ile belirlendiği artık net bir şekilde bilinmektedir. Onlarca yıldır süregelen araştırmalar, özellikle leptin-melanokortin sistemi gibi iştah ve enerji dengesini merkezi sinir sisteminde düzenleyen yolları hedef alan monogenik bozuklukların rolünü aydınlatmıştır. Ancak, yaygın obezitenin genetik bileşenini anlamaya yönelik çalışmalar, tarihsel olarak ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.

Bu kaynak önyargısı (ascertainment bias), genetik keşiflerin genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlamış ve obeziteye yönelik hassas tıp yaklaşımlarının küresel çapta etkinliğini sınırlamıştır. Genetik etkilerin farklı atalara sahip popülasyonlarda tutarlı olup olmadığını değerlendirmek ve Avrupa kökenli olmayan gruplarda gözden kaçırılan yeni genetik ilişkileri tespit etmek, kapsayıcı genomik çalışmaların kritik önemini ortaya koymaktadır. Bu bağlamda, Nature Communications dergisinde yayımlanan ve Banerjee ve Girirajan (2025) tarafından yürütülen yeni bir çapraz-soy analizi, obezite genetiği alanında bir paradigma değişikliğini temsil etmektedir.

---

Metodoloji

Bu çalışma, popülasyon ölçekli iki büyük biyobanka olan Birleşik Krallık Biyobankası (UKB) ve All of Us (AoU) girişimlerinden elde edilen genetik ve elektronik sağlık kaydı (EHR) verilerini kullanarak obezitenin genetik mimarisini eşi benzeri görülmemiş bir ölçekte incelemiştir. Araştırma, altı kıtasal soydan gelen toplam 839.110 bireyi kapsayarak, önceki nadir varyant çalışmalarından farklı olarak Avrupa kökenli olmayan popülasyonların önemli temsilini sağlamıştır.

Araştırmacılar, Beden Kitle İndeksi (BKİ) üzerindeki etkilerini incelemek için gen-temelli nadir varyant ilişkilendirme testi (gene-based rare variant association study) gerçekleştirmiştir. Bu testte, her gen için nadir (minör allel frekansı, MAF < %0.1) protein kısaltıcı varyantlar (PTV’ler) ve zararlı missense varyantları birleştirilerek (collapsing), bunların BKİ üzerindeki toplam etkisi, her soy için ayrı ayrı ve daha sonra çapraz-soy meta-analizi ile değerlendirilmiştir.

Çalışma, Avrupa kökenli bireyleri keşif kohortu, Avrupa dışındaki bireyleri ise replikasyon kohortu olarak kullanarak, ekzom genelinde istatistiksel anlamlılık seviyesinde (P < 8.34×10^-7) 13 gen tespit etmiştir. Bu yaklaşım, genetik etkilere ilişkin soy-spesifik önyargıları azaltmayı amaçlamıştır.

---

Ayrıntılı Sonuçlar ve Mevcut Bilime Bağlantı

1. Obezite Risk Genlerinin Keşfi

Meta-analiz sonucunda belirlenen 13 genden sekizi, daha önce MC4R, BSN, PCSK1, ve UBR3 gibi genleri içeren Avrupa kökenli veya çok-soy analizlerinde obezite ile ilişkilendirilmişti. Ancak, bu çalışma beş yeni gen için daha önce rapor edilmemiş güçlü ilişkiler keşfetmiştir:

• YLPM1 (beta = 0.36, P = 5.41 x 10^-10)
• RIF1 (beta = 0.36, P = 9.05 x 10^-8)
• GIGYF1 (beta = 0.29, P = 4.3 x 10^-9)
• SLC5A3 (beta = 0.15, P = 1.90 x10^-7)
• GRM7 (beta = 0.12, P = 2.25 x 10^-7)

Bu yeni genler, bilinen obezite genleri ile kıyaslanabilir etki büyüklüklerine sahip olup, şiddetli obezite riskini yaklaşık üç kat artırmaktadır.

2. Nöroendokrin ve Adipoz Doku Ekspresyonu

Keşfedilen bu 13 genin tamamı, obezite etiyolojisi ile tutarlı olarak, beyin ve yağ dokusunda (adipoz doku) ifade edilmektedir.

YLPM1: Beyin dokularında ifade edilen ve daha az çalışılmış bir transkripsiyon faktörüdür. Bu gen, iştah ve enerji homeostazının merkezi sinir sistemi (MSS) tarafından düzenlenmesinde rol oynayan bilinen obezite genleri (MC4R gibi) ile aynı dokusal ifade modelini sergilemektedir.

GRM7: Bu gen, Glutamat Metabotropik Reseptör 7’yi kodlar ve nörotransmisyon süreçlerinde rol oynayan G-proteinine bağlı bir reseptördür. Glutamaterjik sinyalleşmenin, hipotalamusta leptin-melanokortin yolu ile çapraz etkileşime girerek iştah ve metabolik düzenlemede önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Dolayısıyla, GRM7‘deki fonksiyon kaybı varyantları, enerji dengesinin nöral kontrolündeki bir bozukluğa işaret edebilir.

3. Soylar Arası Etki Tutarlılığı ve Heterojenite

Çalışmanın en kritik bulgularından biri, genetik etkilerin soylar arası tutarlılığının ve heterojenitesinin analiz edilmesidir:

Tutarlı Etkiler: YLPM1, MC4R ve SLTM genleri, soylar arasında tutarlı obezite risk etkileri göstermiştir. Özellikle YLPM1‘in BKİ üzerindeki etkisinin hem Avrupa (\beta=0.35) hem de Avrupa dışındaki (\beta=0.39) alt gruplarda tutarlı olması, bu genin evrensel bir obezite biyolojisi mekanizmasına işaret ettiğini göstermektedir.

Heterojen Etkiler: Diğer taraftan, GRM7 ve APBA1 genleri anlamlı soylar arası heterojenite sergilemiştir. Özellikle RIF1, GIGYF1, SLC5A3 ve GRM7 genlerinin etki büyüklükleri, Avrupa dışındaki popülasyonlarda yaklaşık iki kat azalmıştır. Bu, genetik varyantların etkilerinin popülasyonun genetik arka planına, çevresel faktörlere veya diğer genetik düzenleyicilere bağlı olarak değişebileceğini göstermekte ve önceki Avrupa merkezli çalışmaların sınırlılıklarını vurgulamaktadır.

4. Poligenik Risk ve Penetrans

Çalışma, nadir varyantların etkilerinin yanı sıra, yaygın varyantlardan türetilen poligenik riskin (PGS) obezite penetransını katkısal (additive) olarak artırdığını doğrulamıştır. Bu bulgu, obezite riskinin hem tek genlerdeki nadir, yüksek etkili varyantlar hem de genom boyunca dağılmış çok sayıda yaygın varyant tarafından belirlenen poligenik zemin üzerine kurulu olduğunu desteklemektedir.

5. Komorbiditelere Etki ve Aracı Mekanizmalar

Genetik varyantların sadece BKİ üzerindeki etkisinin ötesinde, kardiyometabolik komorbiditelerle olan ilişkileri de incelenmiştir:

Tip 2 Diyabet (T2D): GIGYF1 ve SLTM genleri, Tip 2 Diyabet (T2D) riskini artırma eğilimi göstermiştir. Yapılan aracı (mediation) analizler, bu genlerin T2D riskini BKİ üzerinden dolaylı olarak artırabildiği gibi, BKİ’den bağımsız olarak doğrudan da artırabildiğini göstermiştir. Bu, obezite genlerinin pleiotropik etkilerine ve obezitenin yol açtığı metabolik disfonksiyonun altında yatan doğrudan moleküler yollara dikkat çekmektedir.

Fenotip Genişliğinde İlişkiler (PheWAS): Fenotip genişliğinde ilişkilendirme çalışmaları (PheWAS), YLPM1 için “değişmiş mental durum” dahil ek ilişkiler ortaya koymuştur. Bu durum, obezite genetiği ile nöropsikiyatrik fenotipler arasındaki karmaşık bağlantıyı ve YLPM1′in beyindeki rolünü desteklemektedir.

6. Plazma Proteinleri Aracılığıyla VKİ Düzenlemesi

Çalışma, genetik varyantların VKİ’yi plazma protein seviyelerini değiştirerek de etkileyebileceğini gösteren bir mekanizma ortaya koymuştur:

LECT2 (Lökosit Hücre Kaynaklı Kemotaksin 2) ve NCAN proteinlerinin plazma seviyelerindeki değişimlerin, genetik olarak BKİ ile ilişkili olduğu bulunmuştur.

LECT2, karaciğerden salgılanan bir hepatokin olup, obeziteyi iskelet kası insülin direnci ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ile ilişkilendirmektedir. Yüksek plazma LECT2 seviyeleri, daha yüksek BKİ, bel çevresi ve insülin direnci (HOMA-IR) ile pozitif korelasyon göstermiştir. Bu, genetik varyantların plazma proteinlerini etkileyerek metabolik yollara müdahale ettiğini ve bu proteinlerin potansiyel biyobelirteçler veya ilaç hedefleri olabileceğini düşündürmektedir.

Sonuç ve Moleküler Tıp Perspektifi

Bu çapraz-soy analizi, obezitenin genetik etiyolojisine dair anlayışımızı önemli ölçüde derinleştirmektedir. İlk olarak, YLPM1 ve GRM7 gibi yeni genlerin keşfi, obezite biyolojisinde daha önce gözden kaçırılan RNA işleme, DNA replikasyonu, solüt taşınımı ve glutamaterjik nörotransmisyon gibi çeşitli biyolojik süreçleri vurgulamaktadır. İkinci olarak, çalışmanın kapsayıcı metodolojisi, YLPM1 gibi soylar arası tutarlı risk etkisine sahip genleri ortaya çıkararak evrensel hedeflere işaret ederken; GRM7 ve APBA1‘deki soy-spesifik heterojenite, genetik risk skorlarının ve kişiselleştirilmiş tedavilerin geliştirilmesinde atalara özgü verilerin zorunluluğunu kanıtlamaktadır.

Özellikle GIGYF1 geninin BKİ’den bağımsız olarak T2D riskini artırması, metabolik sağlığın sadece adipozite seviyesiyle değil, aynı zamanda altta yatan genetik disfonksiyonla da doğrudan ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca, LECT2 gibi plazma proteinlerinin genetik varyantları ile BKİ arasındaki aracılık rolü, metabolik durumu yansıtan yeni biyobelirteç ve terapötik hedeflerin araştırılmasına kapı açmaktadır.

Sağlıklı Yaşam ve Klinik Uygulamalar için Tavsiyeler

Genetik bilimindeki bu ilerlemeler, obezite yönetimine daha bütüncül ve kişiselleştirilmiş bir yaklaşım getirmektedir. Bir moleküler endokrinolog olarak, bireylere ve sağlık profesyonellerine aşağıdaki tavsiyelerde bulunulabilir:

*Genetik Farkındalık ve Proaktif Yaşam Tarzı Yönetimi: Genetik yatkınlık (özellikle yüksek poligenik risk skorları veya MC4R gibi yüksek etkili genlerde nadir varyant taşıyanlar için), obezitenin kaçınılmaz bir kader olmadığı anlamına gelir. Aksine, bu bireylerde obezite penetransının artması nedeniyle yaşam tarzı müdahalelerinin (beslenme, fiziksel aktivite, uyku) daha erken ve daha yoğun uygulanması hayati önem taşır.

*Kapsamlı Kardiyometabolik Taramalar: Obezite riski yüksek olan bireylerde, GIGYF1 varyantlarının T2D riskini BKİ’den bağımsız olarak artırabildiği bulgusuna dayanarak, sadece BKİ’ye odaklanmak yerine, T2D, hipertansiyon ve dislipidemi gibi kardiyometabolik komorbiditeler için kapsamlı ve düzenli taramalar yapılmalıdır.

*Nörometabolik Eksenin Önemi: Yeni keşfedilen GRM7 gibi genlerin glutamaterjik yolla ilişkisi ve YLPM1‘in mental durumla ilişkisi, obezite tedavisinin beyin-bağırsak eksenini ve merkezi iştah kontrol mekanizmalarını da dikkate alması gerektiğini gösterir. Stres yönetimi ve davranışsal terapiler, nörolojik sinyalleşme üzerindeki etkileri nedeniyle kilo yönetiminde kritik bileşenlerdir.

*Biyobelirteç Temelli İzlem: LECT2 gibi plazma proteinlerinin, insülin direnci ve NAFLD ile obezite arasındaki genetik bağlantıya aracılık ettiği anlaşılmıştır. Bu tür biyobelirteçlerin klinik uygulamada kullanılması, bireyin metabolik disfonksiyon seviyesini daha doğru yansıtarak kişiselleştirilmiş tedavi yanıtlarının izlenmesine yardımcı olabilir.

*Beslenme ve Çevresel Faktörlerin Rolü: Genetik zemin, bireyin çevresel faktörlere (diyet, fiziksel hareketsizlik) karşı hassasiyetini belirler. Düşük glisemik indeksli beslenme, lifli gıdalar ve düzenli aerobik egzersizin, genetik risk ne olursa olsun metabolik sağlığı iyileştirdiği bilimsel olarak kanıtlanmıştır.

Bu çalışma, obezitenin tedavisinde “tek beden herkese uyar” yaklaşımından uzaklaşarak, her bir bireyin benzersiz genetik profiline dayanan, çok yönlü ve kişiselleştirilmiş müdahale stratejilerine doğru atılan kararlı bir adımı temsil etmektedir. Genetik biliminin ışığında, obeziteyle mücadelemiz daha hedefli, daha kapsamlı ve nihayetinde daha eşitlikçi bir yola girmektedir.

---

Yazar: Akın Sevinç
Editör: Umut Batuhan Sarı

Referanslar:

1. Banerjee, D., Girirajan, S. Discovery of obesity genes through cross-ancestry analysis. Nat Commun 16, 9319 (2025).
2. Turcot, V. et al. Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity. Nat. Genet. 50, 26–41 (2018).
3. Khera, A. V. et al. Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood. Cell 177, 587–596 (2019).
4. Locke, A. E. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518, 197–206 (2015).