Erkeklerde yaşlanmaya bağlı yaygın bir olay olan Y Kromozomu Kaybı (Loss of Y Chromosome, LOY), son yıllarda artan bir ilgi odağı oldu. Fischer ve birlikte çalıştığı biliminsanları tarafından yayınlanan çalışma, akciğer adenokarsinomu (LUAD) erkek hastalarda LOY’un yalnızca bir yaşlanma belirtisi olmadığını, aynı zamanda tümörün evriminde ve özellikle immün sistemle etkileşiminde kritik bir rol oynadığını ortaya koyuyor.
Detaylı Mekanizma: Kanser/Testis Antijenleri (CTA’lar) ve İmmün Çevre
Çalışmanın ana bulgusu, LOY’un tümör mikroçevresini nasıl “soğuk” (enflamasyonsuz) bir duruma ittiğidir. Bu durum, immünoterapiye yanıt alınamamasıyla ilişkilendirilir.
- Y-Kromozomu Üzerindeki Genlerin Kaybı: Y kromozomu üzerindeki genler (örneğin, TMSB4Y ve KDM5D), kanser/testis antijenleri (CTA) olarak işlev görürler. Bu CTA’lar, normalde bağışıklık sistemi tarafından tanınabilir ve tümöre karşı bir yanıt oluşmasına neden olabilirler.
- İmmün Yanıtın Modülasyonu:
- Soğuk Tümör Fenotipi: LOY, tümörün çevresindeki hücreler arasında (örneğin makrofajlar ve T-hücreleri) immünsüpresif (bağışıklık sistemini baskılayıcı) bir ortam yaratır. Bu “soğuk tümör” ortamı, hastaların PD-1/PD-L1 inhibitörleri gibi güncel immünoterapi tedavilerine daha az duyarlı olmasına yol açar.
Klinik Önem ve Ötesi
Bu araştırma, onkoloji ve kişiselleştirilmiş tıp için kritik sonuçlar doğuruyor:
- Biyobelirteç Potansiyeli: LOY’un varlığı veya oranı, erkek akciğer adenokarsinomu hastalarında sadece kötü prognozu değil, aynı zamanda immünoterapiye muhtemel yanıtı da tahmin eden değerli bir biyobelirteç olabilir.
- Tedavi Stratejisi: Y kromozomunun kaybına odaklanmak, hedefe yönelik yeni tedaviler için kapı açabilir. Örneğin, kaybedilen CTA’ların (Kanser/Testis Antijenleri) ekspresyonunu geri getirecek veya immünsüpresif ortamı tersine çevirecek stratejiler geliştirilebilir.
- Popülasyon Genetiği: Bu çalışma, cinsiyet farklılıklarının kanser biyolojisindeki önemini vurguluyor ve immünoterapi denemelerinin tasarımında cinsiyet spesifik genomik değişikliklerin dikkate alınmasının gerekliliğini ortaya koyuyor.
Bu çalışma, LOY’un sadece bir sitogenetik anomali değil, aynı zamanda tedavi edilebilir bir tümör immün mikropatolojisi faktörü olduğunu göstererek, erkek kanser tedavisinin geleceğini şekillendiriyor.
Sizce LOY’u hedef alan tedaviler, immünoterapiye dirençli kanser hastaları için bir sonraki büyük atılım olabilir mi? Görüşlerinizi paylaşın! 👇
Yazar: Akın Sevinç
Editör: Umut Batuhan Sarı
Referanslar:
1. Arseneault, M., et al. (2017). Loss of chromosome Y leads to down regulation of KDM5D and KDM6C epigenetic modifiers in clear cell renal cell carcinoma. Scientific Reports, Mar 23;7:44876. doi: 10.1038/srep44876.
2. Fischer, J., Shutta, K. H., Chen, C., et al. (2025). Selective loss of Y chromosomes in lung adenocarcinoma modulates the tumor immune environment through cancer/testis antigens. bioRxiv, doi: 10.1101/2024.09.19.613876.
3. Forsberg, L., et al. (2014). Mosaic loss of chromosome Y in blood is associated with shorter survival and higher risk of non-hematological cancer. Nature Genetics, 46(6): 613-616.
4. Zou, W., et al. (2020). The tumor microenvironment and the paradox of cancer immunotherapy. Science Immunology, 5(51): eabd5187.
5. Sadov, A., et al. (2021). Expression and regulation of Y-linked Cancer/Testis Antigens in human cancers. Molecular Cancer Research, 19(7): 1121-1130.
6. Chen, S., et al. (2023). Chromosomal instability and immune evasion in cancer: The role of aneuploidy. Current Opinion in Genetics & Development, 80: 102061.
