Geleneksel “herkese uyan tek tedavi ve doz” yaklaşımı, ilaç tedavilerinin etkinliği ve güvenliği açısından ciddi sınırlamalar getirir. Peki, bir hastaya reçete edilen ilacın dozunu veya türünü, o hastanın genetik yapısına göre belirlemek mümkün mü?
Cevap: Farmakogenetik
Kişileştirilmiş tıbbın temel yapı taşlarından biri olan farmakogenetik, bireylerin ilaçlara verdiği metabolik yanıtları gen düzeyinde inceler. Amaç, tedaviyi hastanın genotipine göre optimize ederek, maksimum etkinlik ve minimum yan etki sağlamaktır.
Metabolizma Hızı ve Dozaj Uyumsuzluğu: Neden Genler Önemli?
Farmakogenetik, bireyleri ilacı nasıl metabolize ettiklerine dair dört ana fenotipe ayırır:
| FENOTİP | METABOLİZMA HIZI | STANDART DOZ (100 mg) YANITI |
| Ultrarapid Metabolize Edenler (Çok Hızlı) | En Hızlı | İlaç çok hızlı parçalandığı için 100 mg doz yetersiz kalır. Etkili tedavi için doz yükseltilir (örneğin 500 mg). |
| Extensive Metabolize Edenler (Normal) | Normal | Standart 100 mg doz genellikle yeterlidir. |
| Intermediate Metabolize Edenler (Orta) | Orta | Doz ayarlaması gerekebilir. |
| Düşük Metabolize Edenler (Zayıf) | En Yavaş | İlaç çok yavaş parçalandığı için standart 100 mg doz vücutta toksik (zehir) etkisi yaratabilir. Dozun düşürülmesi gerekir (örneğin 10 mg). |
Geleneksel Yaklaşım: Herkes 100 mg alır ve farklı metabolizma hızları nedeniyle bazıları ya yetersiz tedavi görür ya da toksik yan etkilere maruz kalır.
Kişiselleştirilmiş Tıp (Farmakogenetik): Genotip belirlenir, fenotip saptanır ve dozaj bu metabolizma hızına göre ayarlanır. Bu, etkili ve güvenli ilaç kullanımını mümkün kılar.
Klinik Uygulama Konsorsiyumları ve Karar Algoritması (CPIC)
Farmakogenetik test sonuçlarının klinik pratiğe entegrasyonu, Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) gibi uluslararası kuruluşlar tarafından sağlanan kılavuzlarla standardize edilmektedir. Bir doktorun hastanın genetik test sonucuna göre reçete değişikliği yapma kararı, CPIC’in kanıt gücüne dayalı seviyelendirmesi ile yönlendirilir:
* CPIC Seviye A/B: Doz miktarı mutlaka değiştirilmelidir (Seviye A) veya değiştirilmesi güçlü kanıtlarla desteklenen önemli bir seçenektir (Seviye B). Alternatif terapiler veya dozajlar yüksek olasılıkla güvenli ve etkilidir.
* CPIC Seviye C/D: Reçete değişikliği genetik sonuçlara dayanarak önerilmez. Kanıtlar yetersizdir veya zayıftır.
Önemli İki Örnek:
A) DYPD Geni ve Kemoterapi İlaçlarından Fluorourasil (5-FU)
DPYD geninde olabilecek varyantlar, vücutta fluorourasil (5-FU) ve benzeri kemoterapi ilaçlarının yıkımından sorumlu DPD enziminin aktivitesini etkiler. Enzim yeterince çalışmadığında vücutta ilaç birikimine sebep olur. Bu birikim, aşırı toksisite ve diğer şiddetli yan etkilere sebep olabilir.
CPIC’a göre DPYD2A gibi düşük enzim aktivitesi yapan varyantların saptandığı hastalarda, fluorourasil (5-FU) gibi ilaçların “başlangıç dozunun yaklaşık %50 azaltılmasını” önermektedir.
B) HLA-B Geni ve Abacavir
HIV tedavisinde kullanılan Abacavir ilacı, farmakogenetiğin en güçlü uygulama örneklerinden biridir. Eğer bir hastanın gen testi, HLA-B*57:01 alleli için pozitif çıkarsa, bu durum hastanın Abacavir’e karşı ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu (hipersensitivite) riski taşıdığını gösterir.
Abacavir, konak hücre içerisinde (-)-carbovir haline dönüşerekde HIV virüsünün çoğalması için gereken HIV RT enzimini engeller. Bu tedavi edici mekanizmasıdır. Eğer Abacavir, endoplazmik retikulum içerisinde, kişide bulunan HLA-B*57:01 geni varyantı ile etkileşim yaşarsa, bu genin işlevi bozulmaya başlar. Bağışıklık hücreleri tarafından yabancı olarak algılanmaya başlar ve aşırı hassaslık durumu oluşur.
Öte yandan Bu sonuç, klinisyene net bir talimat sunar: “FDA uyarısı Abacavir reçete etmeyin. Lütfen alternatif bir antiviral seçin”. Bu proaktif genetik test, potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir yan etkiyi önler.
Farmakogenetiğin Kapsam Alanı ve İlaç Etkisizlik Oranları
Farmakogenetik testler, ilaçların etkisiz olduğu yüksek hasta oranlarına sahip birçok hastalık alanında hayati önem taşır. Aşağıdaki veriler, ilaçların değişik hastalıklarda etkin tedavi sağlayamadığı hasta yüzdelerini göstermektedir:
Özellikle onkoloji (Kanser, %75 etkisizlik) gibi alanlarda, kemoterapötik ve hedefe yönelik ilaçların metabolizmasının genetik olarak belirlenmesi, tedavinin başarısını ve hastanın yaşam kalitesini doğrudan artırabilir. Depresyon gibi ruh sağlığı alanlarında da (%38 etkisizlik), genetik testler hangi antidepresanın deneneceği konusunda yol göstericidir.
GELECEĞE YÖNELİK:
Farmakogenetik, bireyselleştirilmiş (personalized medicine) ve hassas tıp (precision medicine) çağının zorunlu bir bileşenidir. Genetik testlerin maliyetlerinin düşmesi ve klinik kılavuzların sürekli güncellenmesiyle (CPIC), bu testler rutin hasta bakımının ayrılmaz bir parçası haline gelmektedir.
Hekimler, eczacılar ve sağlık profesyonelleri olarak, genetik verileri kullanarak doğru ilacı, doğru dozda, doğru hastaya ulaştırma sorumluluğumuz, hiç bu kadar somut olmamıştı.
Sizce farmakogenetik testler, hangi uzmanlık alanında en büyük etkiyi yaratacaktır? Görüşlerinizi yorumlarda paylaşın!
REFERANSLAR
- Mini, E., & Nobili, S. (2009). Pharmacogenetics: implementing personalized medicine. Clinical cases in mineral and bone metabolism the official journal of the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism, and Skeletal Diseases, 6(1), 17-24.
- Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. (t.y.). Prioritization. https://cpicpgx.org/prioritization/
- Caudle, K. E., Dunnenberger, H. M., Freimuth, R. R., Peterson, J. F., Burlison, J. D., Whirl-Carrillo, M., Scott, S. A., Rehm, H. L., Williams, M. S., Klein, T. E., Relling, M. V., & Hoffman, J. M. (2017). Standardizing terms for clinical pharmacogenetic test results: consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Genetics in Medicine, 19(2), 215-223. https://doi.org/10.1038/gim.2016.87
- Dean L, Kane M. Fluorouracil Therapy and DPYD Genotype. 2016 Nov 3 [Updated 2025 Aug 14]. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al., editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK395610/
- National Center for Biotechnology Information. (2025, September 9). DPYD dihydropyrimidine dehydrogenase [Homo sapiens (human)] – Gene ID 1806. In Gene. U.S. National Library of Medicine. Retrieved November 11, 2025, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1806
- Martin MA, Hoffman JM, Freimuth RR, et al.; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for HLA-B Genotype and Abacavir Dosing: 2014 update. Clin Pharmacol Ther 2014;95:499-500
- Spear, B.B., Heath-Chiozzi, M., & Huff, J. (2001). Clinical application of pharmacogenetics. TRENDS in Molecular Medicine, 7(5), 201-204.
