Hedefe Yönelik Protein Yıkımı (TPD) gibi ileri teknolojilerin klinik uygulamaya geçişi, öncelikle hastalığın moleküler temelinin kesin olarak tanımlanmasını gerektirir. İşte bu noktada Tüm Ekzom Sekanslama (Whole Exome Sequencing – WES), TPD stratejilerine kritik ve olmazsa olmaz bilgiler sunar.
WES, genomun protein kodlayan yaklaşık %1-2’lik hayati bölgesini (ekzom) yüksek kapsama ve derinlikle analiz ederek, hastalıklarla ilişkili proteinlerin yapısındaki ve işlevindeki bozuklukları belirler.
1. TPD İhtiyacını Doğrulayan Temel Bilgi Kaynağı
WES’nin, Ortogonal TPD teknolojisine katabileceği en önemli değerler şunlardır:
- Patolojik Sürücünün Kimliği (Target Identification): TPD, hatalı bir proteini yıkmak üzerine kuruludur. WES, hastanın hastalığının (örneğin kanser) temelini oluşturan somatik (tümöre özgü) veya germline (kalıtsal) protein kodlayan varyantları (mutasyonları) kesin olarak tanımlar. Bu sayede, TPD stratejisi için hangi proteinin hedef alınması gerektiği (örneğin aşırı aktive olmuş bir onkogenik transkripsiyon faktörü) belirlenir [2].
- “İlaçlanamaz” Hedeflerin Tanımlanması: TPD’nin esas amacı, geleneksel küçük moleküllerle bağlanamayan veya inhibe edilemeyen proteinleri (örneğin, c-Myc) hedef almaktır. WES, bu tür ilaçlanamaz olduğu bilinen proteinlerdeki kritik varyantları hızla tespit ederek, hastanın doğrudan bir TPD yaklaşımına uygun olup olmadığını gösteren endikasyonu sağlar.
- TPD Mekanizması Bütünlüğünün Kontrolü: TPD, hücrenin doğal Ubikuitin-Proteazom Sistemi (UPS) üzerindeki E3 Ligazları (örneğin CRBN) kullanır. Ortogonal sistemler dahi, E3 ligazın temel fonksiyonuna ihtiyaç duyar. ES, hastanın E3 ligaz genlerinde veya TPD yolundaki diğer anahtar bileşenlerde, tedavi etkinliğini engelleyebilecek ikincil mutasyonların veya doğuştan gelen varyantların varlığını analiz etme imkanı sunar.
Örnek: Onkogenik Sürücülerin Tespiti ve TPD’ye Uygunluk
Kanser vakalarında yapılacak WES analizi, geleneksel olarak “ilaçlanması zor” kabul edilen KRAS onkogeninde spesifik bir mutasyon (G12C gibi) saptayabilir. Geleneksel yaklaşımlar bu tür hedeflerde zorlanırken, TPD teknolojileri (örneğin, KRAS’ı degron ile etiketleyip yıkıma yönlendiren) artık bu hedeflere özelleştirilebilmektedir [4].
WES’nin sağladığı yüksek çözünürlüklü genetik bilgi, bu hassas yıkım tedavisinin doğru hastaya reçete edilmesini sağlayabilecektir.
2. Tedavi Takibi ve Direnç Mekanizmalarının Çözümü
WES’nin klinik önemi, sadece başlangıçtaki tanı ile sınırlı değildir.
- Kazanılmış Direnç Mekanizmalarının Tespiti: TPD tedavisi altındaki hastaların takibinde, (özellikle likit biyopsi gibi örneklerle) yapılacak tekrarlanan WES veya hedefli NGS analizleri, tümörün ilaca karşı geliştirdiği direnç mekanizmalarını ortaya çıkarır. Bu direnç, hedeflenen proteinde (degron’un bağlanma bölgesinde) oluşan yeni bir mutasyon olabileceği gibi, E3 ligazın yapısını değiştirerek TPD molekülünün bağlanmasını engelleyen bir varyant da olabilir [5].
- Kişiselleştirilmiş İlaç Rotasyonu: Direnç varyantlarının erken tespiti, klinisyenin tedaviyi hızla optimize etmesine (ilaç dozunu ayarlama veya farklı bir TPD molekülüne geçme) olanak tanıyabilir.
Sonuç
Ortogonal TPD teknolojisi, insan genetiği alanında protein yıkımının hassasiyetini artırırken; Ekzom Sekanslama, bu yüksek hassasiyetli tedavinin doğru hedefi vurduğundan emin olmak için gereken tanısal temel bilgiyi sağlar. TPD, “nasıl yok edeceğimizi” söylerken, WES bize “neyi yok edeceğimizi” gösterir.
Yazar: Akın Sevinç
Editör: Umut Batuhan Sarı
Referanslar
1. Brennan, P. J., Saunders, R. E., Spanou, M., et al. (2025). Orthogonal IMID-Degron Pairs Induce Selective Protein Degradation in Cells. ACS Chemical Biology, 20, 2827–2843.
2. Garraway, L. A., & Lander, E. S. (2019). The Cancer Genome Atlas: Exome Sequencing and Therapeutic Implications. New England Journal of Medicine, 381(2), 173–182.
3. Sleiman, K., et al. (2021). Targeted protein degradation: mechanism, applications and future challenges. Nat Rev Drug Discov, 20(3), 198-216.
4. Wang, R., et al. (2020). Degradation of the transcription factor c-Myc using a small-molecule degrader. Nature Chemical Biology, 16(5), 450-457.
5. Schimanski, C. C., et al. (2022). Genomic landscape of resistance to targeted protein degradation in cancer. Science Signaling, 15(751), eabq8427.
