İnsan fenotipleri—boydan vücut kitle indeksine (BMI), diyabet ve kalp hastalığı riskine kadar—çoğunlukla poligeniktir, yani yüzlerce, hatta binlerce genin karmaşık etkileşimiyle belirlenir. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) son on yılda binlerce gen varyantını keşfetti. Ancak, bu varyantların toplamı, birçok karmaşık hastalık için beklenen kalıtımın yalnızca küçük bir kısmını açıklayabilmektedir [2, 3].
Bunun temel nedeni, bilim insanlarının büyük ölçüde tek gen varyantlarının marjinal etkilerine odaklanmasıdır. Oysa biyoloji, genlerin birbirleriyle etkileşime girdiğini, yani bir genin etkisinin başka bir genin varlığına veya yokluğuna bağlı olduğunu gösterir. Bu duruma Epistaz (Genetik Etkileşim) denir.
Bugüne kadar, bu genler arası karmaşık etkileşimlerin büyük ölçekte araştırılması, istatistiksel ve hesaplama zorlukları nedeniyle mümkün olmamıştır [4, 7]. Fu ve birlikte çalıştığı biliminsanları [1], bu engeli aşan ve biyobankalar (biobank) ölçeğinde genetik etkileşimleri tarayabilen FAME (FAst Marginal Epistasis Test) adlı yeni bir yöntemi sunarak, genetik araştırmalarda yeni bir dönemin kapısını aralıyor.
1. Epistazı Çözmek: FAME Teknolojisi
Epistaz, en basit tanımıyla, bir genetik lokustaki (SNP) varyantın fenotip üzerindeki etkisinin, genomdaki diğer lokuslardaki varyantlar tarafından modüle edilmesi durumudur.
Geleneksel olarak, tüm genomdaki olası tüm SNP kombinasyonlarını test etmek (trilyonlarca çift), mevcut süper bilgisayarlar için bile pratik olarak imkansızdır.
FAME yöntemi, tüm çiftleri doğrudan test etmek yerine, tek bir SNP’nin etkisinin genetik arka plan (genetic background) tarafından modüle edilip modüle edilmediğini (marjinal epistaz) hızlıca test eder [1]. Bu, hesaplama maliyetini dramatik şekilde düşürür. FAME, İngiltere Biyobankası’ndaki yaklaşık 300.000 birey ve 53 nicel özellik (quantitative trait) üzerinde uygulandığında, daha önce gözden kaçan 16 önemli marjinal epistaz sinyali tespit etti. Bu, BMI, boy ve kan basıncı gibi temel özelliklerin altında yatan genetik mimarinin, tek gen etkilerinden daha karmaşık olduğunu kanıtlamaktadır.
2. İnsan Genetiği ve Hastalık Tedavilerindeki Önemi
Epistazın çözülmesi, genetik bilginin klinik uygulamaya aktarılması (Translational Genomics) için temel bir adımdır.
Risk Tahmininde Devrim (PRS Gelişimi): Genetik risk skorları (Polygenic Risk Scores – PRS) şu anda yalnızca bireysel gen varyantlarının kümülatif etkisini toplar. Epistatik etkileşimler dahil edildiğinde, PRS’nin hastalık riskini öngörme gücü (penetransı ve ayrım yeteneği) önemli ölçüde artacaktır [5, 10]. Bu, yüksek riskli bireyleri çok daha erken ve kesin bir şekilde belirleyerek önleyici tıbbi müdahalelerin etkinliğini artırır.
İlaç Yanıtının Kişiselleştirilmesi (Farmakogenetik): Bir ilacın etkinliği veya toksisitesi, genellikle tek bir ilacı metabolize eden enzimin varyantına bağlanır. Ancak, birden fazla genin etkileşimi, ilacın vücutta nasıl işlendiğini veya hedef doku üzerindeki nihai etkisini modüle edebilir. Epistaz analizi, hangi ilacın hangi genetik arka plana sahip hastada işe yarayacağını veya ciddi yan etkiye yol açacağını öngörerek gerçek kişiselleştirilmiş farmakogenetiği mümkün kılacaktır [8, 9].
3. Kanser Tedavilerinde Kritik Kullanım Potansiyeli
Kanser, genomik dengesizlik ve çoklu genetik yolakların etkileşimiyle karakterize edilen karmaşık bir hastalıktır. Epistazın anlaşılması, özellikle tedavi direnci mekanizmalarının çözümünde hayati rol oynar.
Özel Örnek: DNA Onarım Yolakları ve İlaç Direnci
Mekanizma: Birçok kanser tedavisinin (örneğin Platin bazlı kemoterapi veya PARP İnhibitörleri) başarısı, tümörün DNA onarım sistemindeki (örneğin BRCA1/2) eksikliklere (HRD) dayanır. Ancak, bazı tümörler, BRCA mutasyonu olmasına rağmen tedaviye direnç geliştirir.
Epistatik Rol: Araştırmalar, BRCA1/2 genindeki bir kusurun etkisinin, tümörde DNA onarım mekanizmasıyla ilgili başka bir genin (örneğin, 53BP1 veya RIF1) delesyonu veya mutasyonuyla epistatik olarak modüle edildiğini göstermiştir [6]. Bu ikinci genetik olay, tümörün DNA onarımını yeniden kazanmasına (restorasyon) neden olabilir.
Klinik Çıkarım: FAME gibi yöntemlerle, onkologlar bir hastanın tümör genomunda sadece ana sürücü mutasyonları (BRCA) değil, aynı zamanda tedaviye direnç potansiyeli yaratan ikincil epistatik etkileşimleri de tarayabilir. Bu, hastanın ilk satır tedavi seçeneğini (örneğin PARP İnhibitörü kullanıp kullanmayacağını) en yüksek kesinlikle belirlemeye olanak tanır.
Sonuç
FAME gibi yeni nesil hesaplamalı genetik yöntemler, genetiği tek bir harf (SNP) okumaktan, tüm bir genomik senfoniye kulak vermeye taşıyor. Poligenik etkileşimleri haritalandırmak, sadece Eksik Kalıtımı açıklamakla kalmayacak; aynı zamanda her bir hastanın benzersiz genetik mimarisine uygun, daha doğru risk tahminleri ve tedavi planları sunan gerçek Anlamda Kişiselleştirilmiş Tıp vizyonunu gerçeğe dönüştürecektir.
Yazar: Akın Sevinç
Editör: Umut Batuhan Sarı
Referanslar:
1. Fu, B., Pazokitoroudi, A., Shi, Z., et al. (2025). A biobank-scale test of marginal epistasis reveals genome-wide signals of polygenic interaction effects. Nature Genetics, 57, 1870–1879.
2. Manolio, T. A., Collins, F. S., Cox, N. J., et al. (2009). Finding the missing heritability of complex diseases. Nature, 461(7265), 747-753.
3. Visscher, P. M., Wray, N. R., Zhang, Q., St. Pierre, G. (2017). 10 Years of GWAS Discovery: Biological Insights and Clinical Applications. Am J Hum Genet, 101(4), 515-523.
4. Moore, J. H. (2005). A global view of epistasis. Curr Opin Genet Dev, 15(3), 254-259.
5. Torkamani, A., Wineinger, N. E., Gozalo, M. M. (2018). High-risk, high-reward approach to polygenic risk scores. Nature Reviews Genetics, 19(9), 560-568.
6. Chan, K., et al. (2020). The landscape of polygenic risk for common cancers in the context of Mendelian disease. Nature Communications, 11(1), 1-13.
7. Wray, N. R., et al. (2013). Pitfalls of diagnostic genetic testing in the age of genome-wide association studies. Nat Rev Genet, 14(11), 779-791.
8. Huang, R. S., et al. (2007). Pharmacogenomic applications of epistasis. Pharmacol Rev, 59(2), 177-194.
9. Ashley, E. A. (2016). Towards precision medicine. Nature Reviews Genetics, 17(9), 507-522.
10. Barton, N. H., & Turelli, M. (2011). Population genetics of complexity. Nature, 480(7376), 180-186.
