Geleneksel ilaç keşfi, genellikle hastalığa neden olan proteinleri inhibe eden veya bloke eden küçük moleküllere (örneğin, enzim inhibitörleri) odaklanmıştır. Ancak, insan genomundaki hastalıkla ilişkili proteinlerin %80’inden fazlası geleneksel yöntemlerle “ilaçlanamaz” (undruggable) kabul edilmektedir; bu proteinlerin bağlanabilir cepleri ya yoktur ya da işlevlerini bloke etmek zorludur [1].
Bu zorluğun üstesinden gelmek için, biyolojinin kendi kendini yok etme mekanizması olan Hedefe Yönelik Protein Yıkımı (Targeted Protein Degradation – TPD) alanı son yıllarda çok önemli keşiflere imza attı. TPD, hatalı proteinleri bloke etmek yerine, onları hücrenin doğal bertaraf sistemi olan Ubikuitin-Proteazom Sistemi’ne (UPS) yönlendirerek tamamen ortadan kaldırmayı amaçlar.
Yeni makalemiz [1], bu alanda çok önemli bir ilerlemeyi sunmaktadır: Ortogonal IMID-Degron Çiftleri. Bu teknoloji, protein yıkımını daha önce ulaşılamayan bir hassasiyet ve seçicilikle kontrol etme yeteneği vererek, ilaç geliştirme potansiyelimizi katlıyor.
1. TPD’nin Temel Mekanizması: IMiD’ler ve E3 Ligazlar
TPD, esasen bir moleküler “yapıştırıcı” kullanarak, hedeflenen protein ile hücrenin yıkım mekanizmasının başlatıcısı olan E3 Ubikuitin Ligazı arasında bir köprü kurar.
* Ubikuitinleme ve Yıkım: E3 ligaz, hedeflenen proteine ubikuitin etiketleri takar. Bu etiketleme, proteini, yıkılmak üzere proteazoma (hücrenin geri dönüşüm merkezi) gönderen bir sinyaldir.
* IMiD’lerin Rolü: TPD alanındaki ilk önemli atılım, İmmünomodülatör İmid İlaçlar (IMiD’ler) (örneğin, Thalidomide, Lenalidomide) ile gerçekleşti. Bu ilaçlar, doğal bir E3 ligaz olan Cereblon’a (CRBN) bağlanır ve belirli proteinleri (örneğin, Multiple Myeloma’da Ikaros ve Aiolos’u) yıkıma yönlendirir [2].
2. Ortogonalite: Seçicilik Sorununu Aşmak
Mevcut IMiD’lerin en büyük zorluğu, hücredeki endojen (doğal) proteinleri de degrade edebilmesi ve bunun da istenmeyen yan etkilere yol açmasıdır. Bu, IMiD’lerin, hedef proteini tanımlayan ve ona bağlanan bir degron motifi adı verilen kısa bir diziyi kullanan proteinleri doğal olarak tanımasından kaynaklanır.
Makale [1], bu sorunu çözmek için “Ortogonal Çiftler” konseptini geliştirmiştir:
* Yeni Degron Tasarımı: Araştırmacılar, mevcut IMiD’lerin tanımadığı, ancak değiştirilmiş bir IMiD’in tanıyacağı şekilde mühendislikle tasarlanmış yeni degron motifleri (örneğin, modifiye çinko parmak – ZF) geliştirdiler.
* Yeni IMiD Sentezi: Bu yeni degron motifiyle yüksek afinite gösteren, ancak doğal degronları tanımayan sentetik bir IMiD analoğu sentezlendi.
* Seçici Yıkım: Sonuç: Yeni IMiD, sadece bu yapay degron ile füzyonlanmış olan hedef proteini yıktı. Hücredeki yüzlerce doğal ZF içeren proteini ise etkilemedi [1]. Bu, tedavide “kusursuz seçicilik” için kritik bir adımdır.
3. İnsan Genetiği ve Tedaviye Etkisi
Bu ortogonal TPD teknolojileri, insan genetiği ve hastalık tedavileri açısından olağanüstü bir öneme sahiptir:
* “İlaçlanamaz” Hedeflere Erişim: TPD, enzim aktivitesi göstermeyen ve dolayısıyla geleneksel ilaçlarla inhibe edilemeyen transkripsiyon faktörleri gibi genetik hastalıkların temelindeki düzenleyici proteinleri hedefleyebilir. Bu, monogenik hastalıklardan (tek gen bozuklukları) karmaşık kanserlere kadar birçok alanda yeni tedavi yolları açar.
* Daha Güvenli Tedaviler: Ortogonallik, istenmeyen off-target (hedef dışı) protein yıkımını ortadan kaldırdığı için, bu ilaçların neden olduğu ciddi yan etki potansiyelini düşürür. Bu, kronik hastalık tedavilerinde veya uzun süreli kullanımı gerektiren durumlarda büyük bir güvenlik avantajı sağlar.
4. Kanser Tedavisinde Potansiyel Kullanım Örneği
Kanser, genomik instabilite ve onkogenik proteinlerin kontrolsüz aktivitesi ile karakterizedir. TPD, bu onkogenik proteinleri hızla yok ederek kanser tedavisinde radikal bir etki yaratabilir.
* Örnek: Onkogenik Transkripsiyon Faktörleri: Örneğin, birçok solid ve hematolojik malignitede aşırı ifade edilen c-Myc gibi transkripsiyon faktörleri, geleneksel ilaçlarla hedeflenmesi imkansızdır. TPD, bu tür onkogenik proteinlere degron motifi ekleyerek, yeni ortogonal IMiD’ler aracılığıyla seçici yıkımını sağlayabilir ve bu sayede tümörün büyümesini durdurabilir [4]. Bu, kanser hastaları için direnç geliştirme potansiyelini azaltan ve yüksek düzeyde kişiselleştirilmiş bir tedavi sunar.
Sonuç
Ortogonal IMID-Degron çiftlerinin geliştirilmesi, sadece bir kimya başarısı değil, Kişiselleştirilmiş Tıp’ta yepyeni bir hassasiyet seviyesine geçişi temsil ediyor. Bu teknolojiler sayesinde, klinik uygulamalarımızda artık sadece proteinleri bloke etmekle yetinmeyip, genetik hastalıkların temelindeki sorunlu aktörleri, hücreye zarar vermeden, ortadan kaldırabileceğimizi ümit ediyoruz.
Sizce, bu seçicilikteki artış, “ilaçlanamaz” proteinleri hedefleyen ve nadir görülen genetik hastalıklara yönelik tedavilerin klinik denemelerine başlama hızını ne ölçüde artırabilir? Yorumlarınızı bekliyoruz…
Yazar: Akın Sevinç
Editör: Umut Batuhan Sarı
Referanslar
1. Brennan, P. J., Saunders, R. E., Spanou, M., et al. (2025). Orthogonal IMID-Degron Pairs Induce Selective Protein Degradation in Cells. ACS Chemical Biology, 20, 2827–2843.
2. Lu, G., Mittelman, D., Chen, Z., et al. (2014). The cereblon–thalidomide pathway monitors the ubiquitin ligase activity of the protein complex. Nature, 509, 355–358.
3. Sleiman, K., et al. (2021). Targeted protein degradation: mechanism, applications and future challenges. Nat Rev Drug Discov, 20(3), 198-216.
4. Wang, R., et al. (2020). Degradation of the transcription factor c-Myc using a small-molecule degrader. Nature Chemical Biology, 16(5), 450-457.
5. Fisher, S. A., et al. (2023). Targeted protein degradation by small molecules: The next generation of therapeutics. Cell Chemical Biology, 30(2), 118-132.
