Yeni Biyobelirteç
Kanser tedavisinde en büyük ilerlemelerden biri, tümörün onarım mekanizmalarındaki zafiyetleri hedeflemektir. Homolog Rekombinasyon Eksikliği (HRD), DNA çift zincir kırıklarını (DSB) onaramama durumunu ifade eder ve özellikle BRCA1/2 mutasyonlu tümörlerin ayırt edici özelliğidir. HRD, PARP İnhibitörleri gibi DSB’yi tetikleyen ilaçlara yanıtı öngören kritik bir biyobelirteçtir.
Yeni makalemiz [1], bu tanıyı rutin hale getirebilecek çığır açıcı bir yaklaşıma odaklanıyor: Makine Öğrenimi (ML) kullanarak standart Hedefe Yönelik Yeni Nesil Dizileme (Targeted NGS) verilerinden HRD varlığını yüksek doğrulukla tahmin etmek.
1. HRD: Tedaviye Yanıtın Anahtarı
HRD’li tümörler, DNA’nın onarım mekanizması zayıf olduğu için, hücre ölümüne yol açan tedavilere karşı daha savunmasızdır.
- BRCA1/2 ve HRD: Geleneksel olarak, HRD durumu en belirgin olarak BRCA1/2 genlerinde kalıtsal veya somatik mutasyon taşıyan meme, yumurtalık ve prostat kanserlerinde gözlenir.
- İlaç Endikasyonu: Bu tümörler, hasarı onaramadıkları için PARP İnhibitörleri (örneğin Olaparib) ve Platin bazlı kemoterapilere (örneğin Karboplatin) karşı olağanüstü bir hassasiyet gösterir [2, 3].
2. İnovasyon: Makine Öğrenimi + Rutin NGS Verisi
HRD durumu tespiti genellikle pahalı ve karmaşık yöntemler (Örn: Tam Genom Dizileme veya HRDetect gibi mutasyonel imza analizleri) gerektirir. Bu çalışma, bu süreci demokratikleştirmeyi amaçlamaktadır.
- Veri Kaynağı: Araştırmacılar, halihazırda rutin olarak klinik laboratuvarlarda üretilen Hedefe Yönelik NGS testlerinden elde edilen Kopya Sayısı Değişikliklerini (Copy Number Alterations – CNA) kullanmıştır.
- ML Modeli: CNA verileri, modifiye edilmiş Naïve Bayesian modeli ile eğitilmiş bir Makine Öğrenimi algoritmasına girdi olarak verildi.
- Sonuç: Bu yaklaşım, BRCA1/2 mutasyonu taşıyan tümörlerde görülen HRD durumunu, daha karmaşık yöntemlere benzer bir doğrulukla tahmin etme potansiyelini göstermiştir.
3. Klinik Etki: BRCA Mutasyonu OLMAYAN Tümörlerde “BRCAness” Kavramı
Bu bulgunun klinik sonuçları çok önemlidir:
- “BRCAness” Genişlemesi: Tümörlerin yaklaşık %15-20’si, BRCA1/2 dışındaki genlerde (ATM, PALB2, CHEK2 vb.) mutasyonlar nedeniyle HRD durumuna sahiptir. Bu duruma “BRCA benzerliği (BRCAness)” denir [4].
- Tedaviye Uygun Hasta Kitlesini Genişletme: Bu makine öğrenimi tabanlı pratik yöntem, bu BRCAness tümörlerinin hızla tespit edilmesine olanak tanır. Böylece, BRCA1/2 mutasyonu olmayan, ancak HRD eksikliği taşıyan hastaların da PARP İnhibitörleri ile hedefe yönelik tedavilerden faydalanması sağlanabilir [5].
- Maliyet Etkinliği: Rutin NGS verilerini kullanarak HRD’yi tahmin etmek, onkolojide biyobelirteç testini daha hızlı, daha az maliyetli ve daha erişilebilir hale getirecektir.
Makine Öğrenimi’nin genetik tanıya entegrasyonu, sadece BRCA1/2 mutasyonlarına odaklanmak yerine, tümörün biyolojik zafiyetini (HRD durumunu) doğrudan tespit ederek Hassas Onkolojiye somut bir katkı sağlamaktadır.
Sizce bu tür yapay zeka destekli, maliyet etkin tanı yöntemleri, klinisyenlerin ve hastaların tedavi kararlarını ne kadar hızlı değiştirebilir? Cevaplarınızı, yorumlarda bekleriz…
Yazarlar: Akın Sevinç, Tuğçe Nur Eralp, Barış Gökmen, Ulaş Fıçıcı
Editör: Umut Batuhan Sarı
Referanslar:
1. Albitar, M. et al. (2023). Homologous Recombination Abnormalities Associated With BRCA1/2 Mutations as Predicted by Machine Learning of Targeted Next-Generation Sequencing Data. Breast Cancer: Basic and Clinical Research.
2. Tutt A, et al. (2018). Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med.
3. Ladan, M. M., et al. (2021). Homologous recombination deficiency testing for BRCA-like tumors: the road to clinical validation. Cancers.
4. Lord, C. J., & Ashworth, A. (2025). The DNA repair network and cancer treatment. Nature.
5. Davies H, et al. (2017). HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures. Nat Med.
